Cuando los ingleses invadieron Buenos Aires en 1806, Manuel Belgrano participó en la defensa de la ciudad y poco después se incorporó a las conspiraciones patriotas independentistas. Cuando estalló la Revolución de Mayo de 1810, Belgrano participó activamente en el Cabildo Abierto que derrocó al virrey Hidalgo de Cisneros, y fue elegido vocal de la Primera Junta de Gobierno.
Entre 1810 y 1812, encabezó las tropas patriotas que lucharon contra los realistas en Paraguay y la Banda Oriental. En febrero de 1812, creó la bandera de Argentina. A comienzos de 1812 Manuel Belgrano fue nombrado Jefe del Ejército del Norte para enfrentar a las fuerzas realistas que aún controlaban el Alto Perú, y derrotó a Pío Tristán en las batallas de Tucumán (24-09-1812) y Salta (20-02-1813). Poco después fue derrotado por Joaquín de Pezuela en las batallas de Vilcapuquio (01-10-1813) y Ayohuma (14-11-1813).
Entre 1814 y 1815, sirvió a su patria como diplomático, gestionando ayuda en Inglaterra. A su retorno hizo propaganda a favor de un régimen monárquico constitucional para las Provincias Unidas del Río de la Plata, proponiendo nombrar como primer Rey a Juan Bautista Túpac Amaru, hermano del inca peruano Túpac Amaru II. En 1816, fue uno de los promotores de la Declaración de Independencia en el Congreso de Tucumán (09-07-1816).
En sus últimos años de vida, Manuel Belgrano combatió en la guerra civil contra los federales, dirigiendo tropas contra las provincias rebeldes de Santa Fe y Santiago de Estero. Pero a mediados de 1819, pidió licencia por enfermedad y se estableció en Buenos Aires. Víctima de una hidropesía, falleció el 20 de junio de 1820.
